Последният нокаут на SAGE: Лабораторни плъхове от $ 95 000

SAGE Labs на Сейнт Луис има радикално нов начин за изграждане на по -добър плъх за научни изследвания.

Последният нокаут на SAGE: Лабораторни плъхове от $ 95 000

В РАЗВИВАНЕТО равнини западно от Сейнт Луис, в неописуема кафява сграда на промишлена задънена улица, облицована с други скучни офиси, централата на SAGE Labs се вписва точно в това. Това е смисълът. Като се има предвид част от чувствителността около изследванията върху животни, ние се опитваме да поддържаме нисък профил около местоположението, казва Фил Симънс, мениджър по маркетинг и бизнес развитие на SAGE.



Вътре, с изключение на скромна лаборатория по молекулярна биология, която заема част от пространството, SAGE изглежда като всяко друго стартиращо предприятие-хладилник, пълен с кока-кола, гърне с лошо кафе и няколко дузини млади служители с понякога тревожен ентусиазъм за компанията създаване. Но както и при основния му продукт, в SAGE HQ има нещо повече, отколкото изглежда на пръв поглед. Зад много сигурна стена, която служи като бариера срещу микроби и нежелани посетители, във вивариум с площ от 22 000 квадратни фута се помещава колония от обитатели с мъгливи очи, които представляват кулминацията на повече от 20 години изследвания в областта на геномиката и генното инженерство-и, може би ключ към разбирането и излекуването на някои от най -досадните заболявания на човечеството.

SAGE, съкращение от Sigma Advanced Genetic Engineering, всъщност не е редовно стартиране, а наскоро създадена инициатива на базираната в Сейнт Луис Sigma-Aldrich, най-големия доставчик на изследователски химикали в света, който през 2010 г. имаше световни продажби от 2,3 милиарда долара. SAGE с удоволствие ще ви продаде генетично модифицирана мишка, но можете да ги получите за една стотинка дузина (всъщност около 20 долара за немодифициран модел от рафта) другаде. Убийственото приложение на SAGE е неговият плъх с гени, който струва значително повече-445 долара на животно за каталожни модели и до 95 000 долара за двойка, създадена по поръчка. Клиентите в академичните среди и Big Pharma се подреждат, надявайки се да използват плъховете, за да атакуват всичко - от аутизъм до рак до болестта на Паркинсон.



СТИЛИЗИРАН ПЛЪЧ логото украсява визитните картички на 35 служители на SAGE. Гордеем се, че работим с животни, казва мениджърът по разработка на продукти Кристен Бетингер. Рекламите, които компанията пуска в научни списания, представят изкосен силует на плъх, изрязан в кръг на житни площи, в царевично поле. Копието гласи: НЕ ВЪЗМОЖАВАТЕ НЕЩА. ПЪТКИТЕ ЗА НОКАУТ СА НАКРАЙНО ТУК.

Накрая не е само хипербола. Така наречените нокаут мишки, създадени чрез изключване на избрани гени, съществуват от 1989 г. Мишки с нокаут, чиято ДНК е осеяна с чужди гени-често човешки-дойдоха няколко години по-късно. Поради генетичните и физиологичните прилики между мишки и хора, тези мишки са станали широко използвани за изследване на функцията на гените и за моделиране на човешки заболявания, включително рак, сърдечни заболявания, диабет, неврологични разстройства и затлъстяване. Изобретателите на нокаут мишката бяха наградени с Нобелова награда за физиология или медицина през 2007 г.



Плъховете са още по -физиологично подобни на хората; техният размер улеснява определени експерименти, а по -големият им мозък ги прави по -добър модел за изучаване на неврологични състояния. Но в продължение на почти две десетилетия усилията за генетично инженерство на плъхове чрез стандартния метод на мишка - манипулиране и култивиране на ембрионални стволови клетки, имплантирането им в ембрион и отглеждане на още две поколения животни за продуциране на мутантния щам - се провалиха. Това се промени преди няколко години. В продължение на десетилетие на изследвания, компания на име Sangamo BioSciences разработи технология, наречена нуклеази с цинкови пръсти (ZFNs), която планира да използва в терапевтични приложения за хора. През 2008 г. Sigma получи изключителни права да използва цинкови пръсти, които са синтетични ензими, за научноизследователска и развойна дейност и животински модели, а през юли 2009 г. нейните изследователи, заедно с сътрудници от други лаборатории, приветстваха създаването на първите целеви нокаут плъхове в престижно списание Наука .

Можете да мислите за ZFN като ножици, които изрязват ДНК на всяко място, което изберете. (Гените по същество са подредени в един ред по две усукващи се нишки на ДНК.) Кажете, че искате да избиете ген, наречен р53, който инхибира растежа на туморите. (Плъх с бързо растящи тумори е ценен инструмент за тестване на потенциално свиващи се тумори лекарства.) Програмирате ZFNs, за да намерите предния край на този ген, инжектирате ZFNs в ядрата на едноклетъчни ембриони на плъх и прехвърляте модифицирани ембриони в приемна майка. На три седмици получените малки плъхове се тестват за нокаут. ДНК има механизъм за самовъзстановяване, който ще залепи среза около 90% от времето, което води до нормален плъх. Останалите 10% от малките ще имат желания нокаут. След това тези животни се отглеждат помежду си, за да създадат колония, която последователно да предава мутацията. SAGE е произвел нокаутиращи плъхове по същия начин.

Това, което може да е най -забележителното - или, ако сте виждали Планетата на маймуните, обезпокоително-технологията на SAGE с цинков пръст е, че тя изглежда работи не само при плъхове и мишки, но и при всяко животно, което произвежда ембрион. По време на пресата SAGE се готвеше да обяви първите успешни усилия за производство на нокаутиращ заек, животно, широко използвано за очни и сърдечно -съдови изследвания. Прасетата, използвани в проучвания за кожни състояния и муковисцидоза, са друга потенциална платформа. Изследователи, които си сътрудничат с SAGE, също са изразили интерес да работят с маймуни.



SAGE има конкуренция. Друга компания, Transposagen, предлага голямо разнообразие от нокаутиращи плъхове, създадени чрез по-малко ефективен процес на случайна мутация. И в края на 2010 г. изследователите обявиха успех в най-накрая създаването на нокаутиращи плъхове чрез метода на ембрионални стволови клетки, използван при мишки, който също може да има търговски потенциал. Все пак SAGE има инерция, да не говорим за екипа по продажбите на Sigma, на своя страна. През март 2010 г. тя придоби развъдна компания, която да се занимава с търговско разпространение на животни от каталога си. SAGE проектира милионни приходи за 2011 г., казва Симънс от SAGE. Това е закръгляща грешка за Sigma като цяло, но SAGE вече успя да създаде шум сред инвеститорите, което сигнализира за способността на Sigma да прави иновации и да се конкурира в пазарни сегменти, които растат много по -бързо от стоковите химикали. През последните няколко години Sigma инвестира в диференцирането си с по -сложни от техническа гледна точка продукти, казва Джон Гроберг, анализатор от Macquarie Research Equities. Плъхът е един от най -интересните. Ако успеят да постигнат редица от тези неща, това може да започне да добавя точка или повече към органичния растеж.

Разбира се, не всеки иска да донесе повече животни в лабораторията. Те са се превърнали в съществена стъпка за силно въздействащо научно публикуване, но често има нереалистичен поглед върху това, което тези модели всъщност могат да ни кажат, казва Томас Хартунг, директор на Центъра за алтернативи на тестването на животни на Джон Хопкинс. В своята област на токсикологията например Хартунг посочва, че мишките и плъховете предвиждат токсичност един в друг само около 60% от времето. Представете си колко ограничено е това като инструмент за прогнозиране на токсичността при хората. Нещо повече, казва Хартунг, нокаутиращите животни не са донесли обещаните лекове за пациентите; броят на лекарствата, които излизат на пазара, всъщност е спаднал драстично, откакто се появиха нокаут мишки. Много малко заболявания се обясняват само с един ген, казва Хартунг. Животно или човек е адски сложно нещо.

Крайната полза от плъховете за човечеството ще се свежда до това, което учените започват да откриват през следващите няколко години. Прекрасното нещо в науката е, че, добро или лошо, изследователите ще ви кажат какво може или не може да направи определен инструмент, казва Анди Ши, вицепрезидент по научните въпроси на Autism Speaks, най-голямата група с нестопанска цел, финансираща изследване на аутизма. -спектърни нарушения. Нещата, за които говорим сега - диагностика и откриване на лекарства - биха били чиста научна фантастика преди пет години. Сега можем да имаме решения за семейства след 5 до 10 години.